Cách chơi Powerball khá đơn giản nhưng lại có những quy tắc và chiến thuật mà người chơi có thể áp dụng để tăng cơ hội thắng giải. Để tham gia, người chơi sẽ chọn 5 con số từ 1 đến 69 và một con số Powerball từ 1 đến 26. Sau đó, các con số sẽ được quay