Khác với những trò chơi hành động thuần túy, "Thợ Săn Chuột 3D" sở hữu một cốt truyện được xây dựng công phu. Người chơi vào vai Thanh – một kỹ sư trẻ sống trong thành phố bị lũ chuột khổng lồ xâm chiếm. Những con chuột này không chỉ ăn trộm thức ăn mà