Đến thập niên 1950, dưới thời Tổng thống Eisenhower, Hoa Kỳ bắt đầu xây dựng hệ thống xa lộ liên bang mới, nhanh và hiện đại hơn. Đường 66 dần bị các xa lộ thay thế như I-40, I-55, I-44… Năm 1985, Đường 66 chính thức bị xóa khỏi hệ thống xa lộ liên bang